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Nature: 这个抑郁症研究的经典实验被推上风口浪尖!

2019-08-13 点击:1917
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  几乎每一个使用小鼠或大鼠研究过抑郁的科学家都对强迫游泳实验熟悉。动物会被放在水槽中,研究者观测其浮在水面上的时间长度。理论认为,抑郁的啮齿动物会更早下沉。这一假设是数十年来的抗抑郁研究和通过基因编辑引发老鼠患抑郁症研究的基础。但是研究人员近年来对强迫游泳实验是否适用于人类抑郁症进行了反思。

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  科学家通过强制游泳的持续时间推断老鼠的心理健康状况

  老鼠放弃游泳是因为沮丧,还是因为习得了只要放弃挣扎,仪器就会打捞的经验?答案尚不为人所知。另外,水温等因素也会影响实验结果。“我们并不知道抑郁对老鼠来说算什么。”来自纽约西奈山伊坎医学院的神经科学家Eric Nestler表示。

  现在,来自善待动物组织(PETA)的动物保护人员加入到了关于强迫游泳实验的争论中。善待动物组织要求美国国家精神卫生研究院(NIMH)停止对使用强迫游泳实验和类似行为评估实验的研究人员或项目的支持。在善待动物组织给美国国家精神卫生研究院的信中,该组织认为这些实验“给小动物们带来了强烈的恐惧、焦虑和抑郁”,但他们并没有提供证明此观点的数据。

  善待动物组织还专门提到美国国家精神卫生研究院院长Joshua Gordon曾在本世纪初使用过强迫游泳实验,当时他还在是哥伦比亚大学的一名研究人员。Gordon在给《自然》杂志的声明写到:“美国国家精神卫生研究院在此前就已不推荐使用包括强迫游泳和尾部悬挂实验在内的行为实验开展抑郁研究。尽管没有动物实验可以体现人类疾病的复杂性,但这一类实验却被大量科学家认为因为缺少足够的机理特性,所以无法帮助厘清抑郁的神经生物学机制。”

  不过Gordon也表示,因为这些实验对于解决一些特别的科学问题仍然非常关键,所以美国国家精神卫生研究院将会继续支持这些研究。虽然科学家们坚持认为导致动物压力的行为实验在人体实验之前非常必要,但是动物组织的运动却与科学家们对强迫游泳实验的数据质量的日益关注目的一致。

  来自伯尔尼大学的行为生物学家Hanno Würbel认为:“关键在于科学家们不应该再使用这类实验。在我看来这些是‘坏科学'。”

  下沉还是游泳?

  科学家们从20世纪70年代开始使用强迫游泳实验。其最早用于研究选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)的功效。SSRIs是包括百忧解(氟西汀)在内的一类抗抑郁药物。使用SSRIs的大鼠和小鼠比没有使用的在水中游更长时间。

  强迫游泳实验在21世纪初开始风靡,当时科学家开始通过修改小鼠基因组以模拟人类抑郁症的基因突变。来自剑桥大学的神经科学家Trevor Robbins表示,大量的研究人员将强迫游泳实验视为一种“快速而低级”的方法来测试变异基因是否会导致抑郁。

  根据荷兰莱顿大学研究人员的分析结果,2015年精神卫生研究人员平均每天发表一篇使用这一方法的论文。但游泳实验的结果是好坏参半的。它能够准确预测不同SSRIs对抑郁症的效果,却无法稳定地预测其他类型的抗抑郁药物的效果。

  并且在SSRIs实验中的一些结果也令人困惑。小鼠在用药后一天的强迫游泳实验中便能被观察到明显的行为变化,而人则需要在用药后一周或一月才能减轻抑郁症症状。因此,许多药物公司,如罗氏等,近年来已经禁止使用这一方法。部分是因为对强迫游泳实验准确性的担忧,起伏不定。

  很多研究者认为使用这一实验是必须的。Ron de Kloet是来自莱顿大学的神经内分泌学家,他表示:“人们通过这一实验拿到资助,通过这一实验发表文章,他们只是完成工作。这是一种维持其存在的文化,即使绝大多数人承认他们并不愿意做这个实验。”

  Todd Gould是来自马里兰大学巴尔的摩医学院的神经生物学家。他承认强迫游泳实验的缺陷。但是他说这一方法在对氯胺酮及其相关物质是否为有效的抗抑郁药物的研究中发挥着作用。Gould认为动物保护组织攻击美国国家精神卫生研究院具有讽刺意味。因为Gordon和此前的几任院长都一直大力倡导建立抑郁和其他心理健康疾病的客观生物测试方法。从实践的角度来看,这意味着要寻找许多动物实验的替代方法。Gould表示美国国家精神卫生研究院的资助评审员们一直倾向于反对禁止强迫游泳实验的建议。

  美国国家精神卫生研究院向《自然》杂志表示,他们要求资助申请人提供使用动物的书面申请,然后美国国家精神卫生研究院评审系统会严格地评估这些陈诉,以确定这些动物的使用是否合适。

  Emily Trunnell是善待动物组织实验室调查部门的研究人员,她解释,选择美国国家精神卫生研究院作为目标是因为其在精神卫生领域的重要地位。“我们认为如果美国国家精神卫生研究院做出改变,将会起到很好的表率作用。”

  她认为,像通过人类干细胞培养“迷你大脑”这样的新兴技术,可以消除抑郁研究中啮齿动物的使用。研究人员已经使用这些人体组织培养品研究许多心理健康问题背后的基因基础和大脑机理。

  但是一些科学家表示最好的替代强迫游泳实验的可能是对啮齿动物或其他动物更为精细的测试。Robbins认为这些测试需要精确测试动物具体的抑郁症状,比如对喜爱的食物失去兴趣。而Nestler认为动态地模拟个体抑郁的信号,可以比在动物身上模拟复杂的人体疾病获得更好的数据。抑郁的症状和基因基础在不同个体间存在较大差异,相同的治疗方案不能对所有人起到作用。他说到:“我们都知道人类抑郁不是一种简单疾病。”

  小编后记:关于强迫游泳的实验争议在持续,但是,在无法找到更好的替代方法之前,大量的抑郁症研究还是会使用这个方法。因此,这篇争议也在提醒广大抑郁症的研究人员,抑郁症模型的建立和评估方法的改进,也是当前研究的核心内容。

  参考文献:Depression researchers rethink popular mouse swim tests.Nature NEWS 18 JULY 2019

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